Введение
В последние десятилетия для избирательной регуляции эстрогенной активности в тканях и коррекции проявлений климактерического синдрома у женщин в постменопаузе широко используется лекарственный препарат ливиал (тиболон). При клинических исследованиях, дизайн которых позволял оценить терапевтическую широту и безопасность ливиала, назначенного в течение трех месяцев женщинам, находящихся в постменопаузе, в различных дозах: 0,625; 1,25; 2,5 и 5,0 мг было выявлено, что терапевтический эффект препарата в дозе 2,5 мг регистрировался через один месяц и способствовал большему снижению климактерических синдромов, чем в дозе 1,25 мг. В дозе 5 мг при курсовом введении он оказывал терапевтический эффект, сопоставимый с дозой 2,5 мг. Однако, в большей дозе препарат в два раза повышал число влагалищных кровотечений. Дальнейшие исследования показали обоснованность применения тиболона в клинической практике у женщин с климактерическим синдромом в дозе 2,5 мг при различных курсах терапии и его безопасность [1,2,3].
В связи с тем, что во всем мире для повышения доступности для больных и более с низкой стоимостью, чем оригинальные лекарственные препараты, все большее внимание привлекают воспроизведенные (дженерики), которые по терапевтической эффективности, безопасности не уступают оригинальным [4]. Дженериком тиболона является препарат ледибон (Зентива, Чешская республика), зарегистрированный для применения в практической медицине Минздравом РФ в 2009 году. Таблетка ледибона отличается от оригинального препарата только составом вспомогательных веществ, но в ней содержится 2,5 мг тиболона. В доступной литературе крайне мало работ, посвященных ледибону [5], поэтому дальнейшее углубленное пострегистрационное клиническое исследование его представляется актуальным.
Целью настоящей работы явилось изучение терапевтической эффективности ледибона (тиболона) на течение климактерического синдрома умеренной степени тяжести и качества жизни женщин (КЖ) при ежедневном шестимесячном приеме в дозе 2,5 мг через один год после наступления менопаузы в динамике.
Материалы и методы исследования
Проведено клиническое рандомизированное исследование у 25 женщин в возрасте от 46 до 55 лет с продолжительностью менопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома, ранее не принимавших гормональные препараты для заместительной терапии или препараты, корригирующие данную патологию. Для формирования данной выборки предварительно были обследованы 195 женщин с климактерическим синдромом. Общеклиническое обследование проведено согласно «Практическим рекомендациям Российской Ассоциации по менопаузе» 2009 года [6].
При сборе анамнеза у каждой из женщин учитывали наличие сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Из данной группы женщин были отобраны также 25 женщин, находящихся в менопаузе без проявления климактерического синдрома (контрольная группа), у которых оценивалось качество жизни.
В исследование не были включены женщины с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом, миомой матки, страдающие лёгкой и тяжёлой степенью тяжести климактерического синдрома. У всех пациенток было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Для оценки общего состояния и проявлений климактерического синдрома и определения его степени тяжести был использован менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В.Уваровой (ММИ) [7]. Женщины с модифицированным менопаузальным индексом от 35 до 58 баллов, относящиеся к категории с умеренной степенью тяжести, далее включались в данную выборку исследования.
Регистрировали антропометрические показатели: измерение роста и массы тела, расчёт индекса массы тела (ИМТ, масса тела (кг)/ рост (м2). Измерение систолического (САД), диастолического давления (ДАД) и числа сердечных сокращений (ЧСС) проводилось у пациенток в динамике.
Определение содержания фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Е2) проводилось с использованием автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США) у пациенток до начала лечения (исходный уровень) и через три и шесть месяцев терапии ледибоном.
В динамике исследовались биохимические показатели сыворотки крови: глюкоза, холестерин, мочевина, общий билирубин; активность аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ); содержание общего белка на биохимическом анализаторе Architect c 4000 (США) и время свертываемости крови. Все критерии оценки, использованные в данной работе, были определены до начала лечения ледибоном (исходный этап исследования) и через каждый месяц в течение всего срока исследования (шесть месяцев).
Кроме того, у исследуемых женщин до начала лечения (исходный уровень) и в процессе терапии в течение шести месяцев ежемесячно кроме ММИ оценивали качество жизни с использованием специализированной шкалы SF-36 [8].
Ледибон (тиболон) назначался по 2,5 мг в таблетках внутрь однократно, ежедневно строго с учетом инструкции к применению [9]. Курс терапии препаратом пациенток составил шесть месяцев.
Фармакоэкономический анализ проведён с использованием метода затраты-эффективность [10]. При проведении исследований по оценке затратной эффективности лечения женщин с климактерическим синдромом рассчитывалась стоимость курса лечения, а также показатель «затраты – эффективность». Учитывая, что климактерический синдром имеет хроническое течение, для анализа использовали «prevalence» подход и рассчитывали стоимость лечения за промежуток времени. В качестве основы были использованы результаты исследования эффективности шести месячной терапии исследуемым препаратом. Непрямые затраты были одинаковыми и при расчётах не учитывались.
Результаты исследования обработаны с использованием методов одномерной и многомерной статистики. Обработку проводили в пакете статистических программ Statistica 6 [10].
Результаты исследования и их обсуждение
Было выявлено, что женщины в постменопаузе, страдающие климактерическим синдромом, предъявляли жалобы на головные боли, плохую переносимость высокой и низких температур, потливость, сухость кожи, повышенную возбудимость, нарушение сна, наличие приливов. Кроме того, многие из них отмечали быструю утомляемость, смену настроения, наличие депрессии, снижение памяти. Все женщины подчеркивали снижение сексуальной активности и либидо, сухость слизистой влагалища. Часть женщин страдали от болей в мышцах и суставах. В целом, по мнению обследованных пациенток, отмечалось ухудшение состояния здоровья, связанное с дезрегуляцией менструального цикла, затем с наступлением менопаузы [11].
Большинство пациенток улучшение состояния здоровья начали отмечать через семь дней от начала фармакотерапии ледибоном, сопровождающееся улучшением сна, снижением числа приливов, потливости, приступов головной боли и головокружений.
Как видно из данных таблицы 1, у исследуемых пациенток с климактерическим синдромом до начала лечения (исходный этап исследования) было выявлено превалирование нейровегетативных симптомов, составившие 26,08±0,62 баллов, чем психоэмоциональные и эндокринно-метаболические симптомокомплексы, равные 9,69±0,26 и 9,19±0,27 баллов соответственно. Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) на исходном этапе исследования составил 44,96±0,63 баллов.
Таблица 1 — Влияние ледибона при курсовом приеме на показатели индекса Куппермана у женщин с климактерическим синдромом в динамике.
| Сроки исследования, мес. | Общий ММИ, балл | Нейро-вегетативные, балл | Психо-эмоциональные, балл | Эндокринно-метаболические, балл |
| Исходный | 44,96±0,63 | 26,08±0,62 | 9,69±0,26 | 9,19±0,27 |
| 1 мес. | 36,62±0,45* | 20,88±0,36* | 8,08±0,16* | 7,65±0,17* |
| 2 мес. | 30,00±0,27* | 17,19±0,18* | 6,81±0,11* | 5,88±0,14* |
| 3 мес. | 24,96±0,36* | 14,38±0,19* | 5,46±0,11* | 5,12±0,16* |
| 4 мес. | 19,19±0,39* | 10,73±0,22* | 4,42±0,11* | 4,04±0,17* |
| 5 мес. | 15,69±0,34 * | 8,38±0,20 * | 3,85±0,11* | 3,46±0,13* |
| 6 мес. | 11,85±0,32 * | 6,27±0,18 * | 2,92±0,12* | 2,65±0,14* |
* — p <0.05 по отношению к исходному уровню;
Как видно из таблицы 1, ледибон в дозе 2,5 мг при шестимесячном приеме достоверно по сравнению с исходным этапом исследования однонаправлено по мере удлинения курса терапии снижал нейровегетативные проявления на 75,9%; психоэмоциональные и эндокринно-метаболические на 69,8% и 71,2% соответственно. По сравнению с исходным этапом ММИ был значимо снижен на 73,6%.
Результаты исследования позволяют констатировать, что ледибон проявляет терапевтическую эффективность, значимо однонаправлено ежемесячно снижая симптомокомплексы климактерического синдрома у женщин в постменопаузе.
Таблица 2 — Влияние курсового введения ледибона после трех и шести месяцев приема на содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС.
| Срок (мес.) | ФСГ (мМе/Л) | ЛГ (мМе/Л) | Эстрадиол (пг/мл) |
| 0 | 98,30±3,78 | 43,50±2,36 | 10,60±0,82 |
| 3 | 17,03±2,11* | 14,37±0,98* | 56,69±2,19* |
| 6 | 8,87±0,55* | 10,07±0,74* | 39,48±1,29* |
* — p < 0.05 к исходному
Как видно из данных таблицы 2, трехмесячный прием пациентками ледибона приводил к значимому повышению содержания эстрадиола на 454,8%, а в последующие три месяца – на 272,5% по сравнению с исходным этапом исследования. Содержание ФСГ и ЛГ было снижено на 82,7% и на 66,9% через три месяца от начала лечения; на 90,9% и 76,9% — после 6 месяцев соответственно.
Подобные изменения содержания уровня изучаемых гормонов при лечении женщин с климактерическим синдромом ливиалом (тиболоном) выявлена и другими исследователями [12].
Ледибон дозе 2,5 мг при курсовом введении не менял САД и только на сроках регистрации – 2 и 6 месяцев оказывал достоверное снижение ДАД на 6,4% и 5,5% соответственно. Пяти и шестимесячный курс терапии ледибоном приводил к значимому снижению ЧСС на 4,6% и 7,4% у пациенток в постменопаузе (таблица 3). Согласно нашим данным ливиал (тиболон) приводил к снижению, как САД, так и ДАД, повышенные в постменопаузе на 9,8% и 15,7%.
Таблица 3 — Динамика изменений параметров артериального давления и числа сердечных сокращений при курсовом применении ледибона у женщин с КС.
| Срок (мес.) | САД | ДАД | ЧСС (мин) |
| 0 | 120,88±2,36 | 81,54±1,60 | 83,85±1,55 |
| 1 | 121,73±1,89 | 78,54±1,86 | 80,08±1,66 |
| 2 | 117,69±1,57 | 76,35±1,65* | 81,04±1,10 |
| 3 | 119,42±0,80 | 79,23±0,82 | 80,92±0,86 |
| 4 | 120,31±0,92 | 81,35±0,76 | 80,12±0,75 |
| 5 | 120,19±1,06 | 80,38±1,00 | 80,04±1,08* |
| 6 | 118,08±0,88 | 77,12±1,08* | 77,65±0,96* |
* — p < 0.05 к исходному
Было зарегистрировано, что ледибон однонаправлено достоверно снижал массу тела, индекс массы тела, объем бедер по сравнению с исходными их значениями у пациенток на всех сроках исследования (таб. 4). Тиболон также вызывал коррекцию измененных в постменопаузе антропометрических параметров у женщин [13].
Таблица 4 — Динамика изменений антропометрических показателей у женщин с КС, принимавших ледибон.
| Срок (мес.) | ОТ (см) | ОБ (см) | Масса тела (кг) | Рост (м) | ОТ/ОБ | ИМТ (кг/м2) |
| 0 | 83,54±1,25 | 100,46±1,64 | 77,05±1,24 | 1,65±0,01 | 0,83±0,01 | 28,38±0,51 |
| 1 | 83,27±1,22 | 99,65±1,59* | 75,88±1,18* | 1,65±0,01 | 0,83±0,01* | 27,95±0,49* |
| 2 | 83,15±1,24 | 99,42±1,58* | 75,87±1,18* | 1,65±0,01 | 0,83±0,01 | 27,94±0,48* |
| 3 | 83,13±1,18 | 99,19±1,55* | 75,70±1,20* | 1,65±0,01 | 0,84±0,01* | 27,88±0,49* |
| 4 | 82,42±1,21* | 98,54±1,58* | 74,92±1,25* | 1,65±0,01 | 0,83±0,01 | 27,59±0,49* |
| 5 | 82,27±1,26 | 97,88±1,54* | 74,18±1,25* | 1,65±0,01 | 0,84±0,01 | 27,31±0,49* |
| 6 | 81,22±1,14* | 97,19±1,51* | 73,65±1,26* | 1,65±0,01 | 0,83±0,01 | 27,12±0,49* |
* — p < 0.05 к исходному
Шестимесячный курс терапии тиболоном при однократном приеме тиболона в дозе 2.5 мг не приводил к изменению содержания глюкозы, содержания общего белка в сыворотке крови (таб. 5).
Таблица 5 — Динамика изменений биохимических показателей у женщин с КС, принимавших ледибон.
| сроки | глюкоза (мкмоль/л) | общий белок (г/л) | общий билирубин (мкмоль/л) | холестерин (мкмоль/л) | AЛT (Е/л). | AСT (Е/л) |
| исходный | 4,37±0,06 | 69,00±0,44 | 12,84±0,20 | 4,78±0,11 | 16,67±0,13 | 14,69±0,17 |
| 1 мес. | 4,58±0,07 | 69,41±0,46 | 13,05±0,14 | 4,87±0,09 | 17,05±0,18 | 15,22±0,23* |
| 2 мес. | 4,23±0,08 | 67,86±0,41 | 13,53±0,25* | 5,19±0,15* | 17,08±0,24 | 15,31±0,32 |
| 3 мес. | 4,35±0,10 | 68,38±0,46 | 14,05±0,27* | 5,18±0,12* | 17,38±0,18* | 15,30±0,28 |
| 4 мес. | 4,42±0,12 | 68,62±0,45 | 13,60±0,21* | 5,60±0,14* | 17,63±0,16* | 15,84±0,32* |
| 5 мес. | 4,59±0,10 | 68,62±0,30 | 13,59±0,19* | 5,36±0,12* | 17,70±0,16* | 15,98±0,31* |
| 6 мес. | 4,39±0,09 | 68,08±0,29 | 13,40±0,16* | 5,39±0,11* | 17,58±0,17* | 16,01±0,29* |
* — p < 0.05 к исходному
Ледибон, начиная с двухмесячного по шестимесячный курс приема вызывал повышение содержания холестерина и билирубина. Отмечалось достоверное повышение активности ферментов: АЛТ (от 4,3% до 6,2%) на сроках 3-6 месяцев и АСТ (от 3,6% до 8,9%) через 1,4-6 месяцев от начала приема препарата. На одном сроке наблюдения – через месяц от начала терапии ледибон вызывал достоверное повышение времени свертывания крови на 3,7%. Следует отметить, что значения этих биохимических параметров не превышали допустимые пределы нормы.
Качество жизни исследуемых женщин исследовалось на исходном этапе и в последующем с интервалом один месяц до завершения курса применения ледибона (таблица 6).
Таблица 6 — Показатели качества жизни женщин с КС, принимавших ледибон, и контрольной группы.
# — p < 0,05 по отношению к группе контроля; * — p < 0.05 к исходному
Как видно из таблицы 6, такие показатели как жизнеспособность (VT), физическое, эмоциональное функционирование (PF, RE) и психологическое здоровье (MH) у женщин контрольной группы демонстрировали хорошее состояние здоровья. Абсолютные значения этих показателей не отличаются от таковых, полученных при оценке качества жизни в общей Российской популяции [8]. В тоже время выявлено достоверное снижение качества жизни в этой группе женщин по шкале социального функционирования (SF) на 26,5 %, т.к. этот показатель составил в общей Российской популяции 85,0±1,65 баллов. Снижение ролевого функционирования (RP) на 20,4% и интенсивности боли (BP) на 13,4% указывают на то, что физическое состояние негативно влияет на их повседневную деятельность. Однако, физическое функционирование (PF) в этой группе не отличалось от таковых у лиц общероссийской популяции, в то время как общее состояние здоровья (GH) было ниже на 23,65%.
Было установлено, что фармакотерапия женщин в постменопаузе ледибоном однонаправлено достоверно повышала показатели интенсивности боли (ВР) на 96,3%, сниженные у них на исходном этапе и указывающие, что боль значительно ограничивала активность и влияла на их способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома. У женщин отмечалось улучшение эмоционального состояния и показатель (RE) КЖ – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием был повышен с 38,5 баллов до 70,5 баллов (на 83,3%). Социальное функционирование (SF) значимо было повышено с третьего по шестые месяцы терапии ледибоном женщин на 33,9-74,5 %%. Повышение показателя жизненной активности — шкалы (VT) было выявлено только на двух сроках исследования через три и шесть месяцев от начала терапии на 18,4 и 28,8%% соответственно. Отмечалось значимое повышение физического функционирования (PF) на 15,1 — 37,2%% (с третьего по шестой месяцы), что сопровождалось облегчением выполнения физических нагрузок пациентками. По мнению женщин с КС, в процессе терапии общее состояние здоровья у них улучшалось, но показатели шкалы (GH) достоверно повышались только на четвертые – шестые месяцы лечения на 51,2-60,8%%.соответственно. Было зарегистрировано значимое повышение ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием женщин (RF) – через пять и шесть месяцев терапии на 67,9 и 62,3%% соответственно. Психическое здоровье (МН) женщин с климактерическим синдромом было достоверно снижено через один и два месяца на 19,0 и 11,7%% соответственно и значимо повышалось только после шестимесячного применения ледибона на 16,4%.
Как видно из таблицы 6, физический компонент здоровья (TPH) в последние три месяца терапии женщин с КС ледибоном и психический компонент здоровья (TMH) через два месяца значимо были выше на 7,3 – 14,0%% и 38,4 – 44,7%% соответственно. Тиболон при курсовом применении также повышал качество жизни женщин с КС [14].
Сравнительная оценка качества жизни контрольной группы женщин в постменопаузе без климактерического синдрома и пациенток с климактерическим синдромом, принимавших в течение шести месяцев ледибон, позволила установить, что фармакотерапия не только оказывала нормализующее действие на отдельные параметры качества жизни, но ряд из них: (RP); (SF); (BR) и (TPH) значимо были выше на 7,4; 64,7; 15,7 и 21%% соответственно.
Фармакоэкономическое исследование позволяет оценить какие затраты необходимо понести, чтобы добиться одной единицы терапевтической эффективности. Препараты, имеющие высокие показатели фармакоэкономической эффективности, должны иметь преимущество при включении в государственные программы субсидирования. Расчёт фармакоэкономических показателей приведён в таблице 7.
Таблица 7 — Фармакоэкономическая оценка стоимости курса терапии женщин с КС ледибоном.
| Препарат | Упаковка/стоимость | Стоимость одной таблетки | Курсовая доза Стоимость курса |
| Ледибон (тиболон) 2,5 мг | 28 таб. 2,5 мг 660 р. | 1 таб. = 660/28=23,6 руб. | 1 таб х 1 р/сут х 6 мес. 1х30х6=180 23,6 х 180 = 4248 руб. |
На основании полученных данных был рассчитан коэффициент «затраты-эффективность», показывающий сколько затрат необходимо сделать в расчете на единицу эффективности по формуле:
В качестве критерия эффективности было использовано улучшение общего состояния здоровья, оцениваемого по динамике общего ММИ, которое через 6 месяцев составило:
44,96 – 11,85 = 32,75 балла.
Соответственно, стоимость одного балла составила: 4248 / 32,75 = 129,7 руб./балл
В результате проведенного исследования было рассчитано, что коэффициент «затраты — эффективность» составил 129,7 руб./балл. Фармакоэкономическое исследование позволило оценить, что использование лекарственного препарата ледибон (тиболон) для лечения женщин с КС сопровождается затратами 129,7 руб. на один балл редукции общего ММИ.
Таким образом, ледибон — дженерик тиболона проявляет выраженную терапевтическую эффективность при курсовом лечении женщин, страдающих климактерическим синдромом умеренной степени тяжести, и снижает проявления нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов и повышает качество их жизни в зависимости. Лекарственный препарат повышает содержание эстрадиола и снижает содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови женщин с КС. Комплаентность пациенток к приему препарата была высокой. Ледибон не вызывал у женщин с климактерическим синдромом выраженных неблагоприятных лекарственных реакции при шестимесячном приеме его по 2,5 мг. Результаты проведенного клинико-экономического анализа демонстрируют экономическую целесообразность применения ледибона в реальной клинической практике.
Библиографические ссылки:
- Хафизьянова Р.Х., Гогсадзе Н.У, Хасанов А.А., Журавлева В.И. Применение димефосфона и тиболона для терапии женщин с климактерическим синдромом // Нижегородский медицинский журнал. 2006. №5. С. 141-145.
- Хафизьянова Р.Х., Гогсадзе Н.У. Димефосфон проявляет гипотензивное действие при повышении артериального давления у женщин с климактерическим синдромом // Тезисы докл.VI Междунар. Научн.-практ.конф. «Здоровье и образование в XXI веке». М.,2005. С.127-128.
- Landgren, M. B., Bennink H. J., Helmond F. A., Engelen S. Dose-Response Analysis of Effects of Tibolone on Climacteric Symptoms // An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2002. v. 109, № 10. p1109–1114.
- Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. 2003. №8. С. 4-9.
- Столярова У.В., Хворостухина Н.Ф. Использование препарата «Ледибон» при менопаузальном метаболическом синдроме // Фундаментальные исследования. 2013. №5. С. 404-408.
- Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери и постменопаузе. Ярославль: ООО ИПК «Литера». 2009. 240 с.
- Климактерический синдром. 3 издание. / под ред. Е.М. Вихляева. Москва: МИА, 2002. 756 С.
- Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Москва: Олма Медиа Груп, 2002. 320 С.
- Инструкция по применению лекарственного препарата Ледибон. Регистрационный номер ЛСР-005344/09-010709.
- Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. Казань: Медицина, 2006. 374 c.
- A double-blind, randomised trial comparing the efects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms / Hammar M., Christau S., Nathorst-Boos J., Rud T., Garre K. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. Vol. 105. № 8. P. 904-911.
- Ушкалова Е.А. Тиболон как альтернатива заместительной гормональной терапии // Фарматека. 2003. №11. С.50-56.
- Dedeoglu E.N., Erenus M., Yoruk P. Effects of hormone therapy and tibolone on body composition and serum leptin levels in postmenopausal women // Fertil Steril 2009. v. 91, №2. P. 425—431.
- [The effects of hormone replacement therapy in menopause on symptoms of anxiety and depression]. Yazici K, Pata O, Yazici A, et al. // Turk Psikiyatri Derg 2003. V.14. p.101-5.