Пилотное клиническое исследование посвящено оценке терапевтической ценности и стоимости эстрадиола в комбинации с дроспиреноном в терапии женщин с климактерическим синдромом (КС). В исследование включено 25 женщин в возрасте от 46 до 55 лет с продолжительностью менопаузы один год и умеренной степенью тяжести КС. Препарат назначался пациентам по одной таблетке в день однократно (согласно инструкции) в течение шести месяцев. Регистрировали антропометрические показатели, уровень гормонов, параметры сердечно-сосудистой системы. Качество жизни оценивали с использованием опросника SF-36. После завершения шестимесячного курса приёма препарата отмечалось значимое снижение нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов на 80,6%, 80,1% и 72,8% соответственно. Регистрировалось достоверное улучшение качества жизни на различных сроках по всем шкалам SF-36. К концу исследования по интегральному физическому (TPH) и психическому компоненту (TMH) КЖ улучшение составило 22,8% и 95,9% соответственно. Выявлено, что в исследуемой группе женщин было снижено содержание эстрадиола и повышены фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Препарат достоверно повышал содержание эстрадиола на 416,3% и 337,3%, а также снижал содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов на 78,1%; 72,4% и на 88,9%; 78,6% соответственно после 3 и 6 месячного курса приёма препарата. С третьего месяца достоверно снижались индекс массы тела, показатель окружность талии/окружность бёдер. Уровень систолического артериального давления имел достоверное снижение с первого, а диастолического с шестого месяца наблюдения. Показатель частоты сердечных сокращений не менялся. Коэффициент затраты/эффективность составил 178,8 руб. на один бал редукции общего модифицированного менопаузального индекса. Совокупность полученных данных позволяет заключить, что эстрадиол в сочетании с дроспиреноном проявляет выраженную терапевтическую эффективность, которая проявляется коррекцией нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов климактерического синдрома и повышает качество жизни
Введение
Фармакотерапия климактерического синдрома у женщин является важной проблемой фармакологии и гинекологии. Наиболее широкое применение в настоящее время находят лекарственные препараты патогенетической терапии климактерического синдрома (КС) для коррекции нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических нарушений и профилактики урогенитальных осложнений и постменопаузального остеопороза из группы заместительной гормональной терапии (ЗГТ), фитоэстрогенов и фитогормонов [8]. Однако по данным литературы, в нашей стране только три процента женщин для фармакотерапии климактерического синдрома применяют ЗГТ, в то время как за рубежом от 43 до 63%%. В основном, такое редкое применение эффективных препаратов из группы ЗГТ в период менопаузы аргументируется обращением женщин с климактерическим синдромом к врачам других специальностей, а не гинекологам [1].
Настоящая работа посвящена исследованию терапевтической ценности и стоимости курсовой терапии женщин в менопаузальном периоде, подвергнутых лечению одним из препаратов ЗГТ – эстрадиол в комбинации с дроспиреноном. Препарат представляет собой фиксированную комбинацию, состоящую из 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона; выпускается фирмой Байер Шеринг Фарма (Германия) в виде таблеток. Он назначался пациентам по одной таблетке в день однократно (согласно инструкции) в течение шести месяцев.
Материалы и методы исследования
Проведено пилотное клиническое рандомизированное исследование у 25 женщин в возрасте от 46 до 55 лет; продолжительность менопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома. Для формирования данной выборки предварительно были обследованы 195 женщин с климактерическим синдромом. Из них в исследование не были включены женщины с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом, миомой матки, страдающие лёгкой и тяжёлой степенью тяжести климакса.
При сборе анамнеза у каждой из женщин учитывали особенности и длительность перименопаузального периода, длительность климактерических расстройств, приём лекарственных препаратов для коррекции климактерического синдрома; наличие сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний и др. Для оценки общего состояния и проявлений климактерического синдрома и определения его степени тяжести был использован менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В.Уваровой (ММИ) [4]. Женщины с модифицированным менопаузальным индексом от 35 до 58 баллов, относящихся к категории с умеренной степенью тяжести, далее включались в данную выборку исследования. Регистрировали антропометрические показатели: измерение роста и массы тела, расчёт индекса массы тела (ИМТ, масса тела (кг): рост (м2). Оценивались показатели сердечно-сосудистой системы: систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давления и число сердечных сокращений. Кроме того, у исследуемых женщин до начала терапии (исходный уровень) и в процессе терапии в течение шести месяцев ежемесячно кроме ММИ оценивали качество жизни по опроснику SF-36 [6]. Исследование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы базировалось на определении содержания фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Е2) с использованием автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США) у пациенток до начала лечения и через три и шесть месяцев терапии.
Фармакоэкономический анализ проведён с использованием метода затраты-эффективность [10]. При проведении исследований по оценке затратной эффективности лечения женщин с климактерическим синдромом рассчитывалась стоимость курса лечения, а также показатель «затраты – эффективность». Учитывая, что климактерический синдром имеет хроническое течение для анализа использовали «prevalence» подход и рассчитывали стоимость лечения за промежуток времени. В качестве основы были использованы результаты исследования эффективности шести месячной терапии исследуемым препаратом. Непрямые затраты были одинаковыми и при расчётах не учитывались.
Результаты исследования обрабатывали с использованием методов одномерной и многомерной статистики. Обработку проводили в пакете статистических программ Statistica 6 [10].
Результаты исследования и их обсуждение
Обследование женщин и оценка модифицированного менопаузального индекса позволили выявить, что у исследуемых женщин с климактерическим синдромом средней степени тяжести у всех имелись нейровегетативные, психоэмоциональные и эндокринно-метаболические нарушения, проявляющиеся неравнозначно.
Нейровегетативные нарушения достоверно более выражены были в 2,97 раз, чем психоэмоциональные и 2,63 раза, чем эндокринно-метаболические. Модифицированный менопаузальный индекс был равен 45,50±0,78, соответствовал величине, характеризующей климактерический синдром умеренной степени тяжести согласно литературным данным [5].
По мнению ряда исследователей среди женщин, страдающих климактерическим синдромом превалируют пациентки с умеренной степенью тяжести течения, и они составляют 50 и более процентов по сравнению с лёгкой и тяжёлой степенью течения [9]. В связи с этим наша тактика создания представленной выборки больных для оценки терапевтической эффективности в динамике при шестимесячном курсовом введении препарата эстрадиола с дроспиреноном с последующим фармакоэкономическим изучением стоимости лечения является обоснованным.
В таблице 1, представлены вышеописанные характеристики климактерического синдрома у пациенток до лечения (исходный этап исследования) и изменения параметров индекса Куппермана при лечении препаратом в динамике.
Таблица 1 — Динамика изменения показателя ММИ и его симптомокомплексов в группе женщин, принимавших комбинацию эстрадиола с дроспиреноном с первого по шестой месяц от начала лечения.
| Сроки исследования, мес. | Общий ММИ, балл | Нейро-вегетативные, балл | Психо-эмоциональные, балл | Эндокринно-метаболические, балл |
| Исходный | 45,50±0,78 | 26,50±0,51 | 8,93±0,34 | 10,07±0,34 |
| 1 мес. | 36,71±1,18* | 21,00±0,73* | 7,64±0,39* | 8,07±0,32* |
| 2 мес. | 30,36±0,85* | 17,14±0,57* | 6,64±0,31* | 6,57±0,23* |
| 3 мес. | 25,43±0,71* | 14,57±0,58* | 5,43±0,20* | 5,43±0,14* |
| 4 мес. | 18,57±0,50* | 10,21±0,41* | 4,21±0,19* | 4,14±0,10* |
| 5 мес. | 13,86±0,39* | 7,29±0,32* | 3,43±0,17* | 3,14±0,10* |
| 6 мес. | 9,57±0,39* | 5,14±0,27* | 2,43±0,17* | 2,00±0,15* |
* — p <0.05 по отношению к исходному уровню
Как видно из данных таблицы 1, эстрадиол в комбинации с дроспиреноном, с первого по шестой месяцы приёма препарата равнозначно достоверно снижал нейровегетативные и эндокринно-метаболические проявления климактерического синдрома у женщин. Следует отметить, до лечения (исходный уровень) нейровегетативные нарушения составили 58,2% от общего ММИ. В то время как эндокринно-метаболические – 22,1% и психоэмоциональные – 19,6% соответственно. Можно полагать, что комбинированный препарат начинает корригировать нейровегетативные нарушения раньше, чем эндокринно-метаболические и психоэмоциональные. Препарат в последующие месяцы приёма однонаправлено снижает как нейровегетативные, так и эндокринно-метаболические нарушения. Такая же направленность действия препарата проявляется и в отношении психоэмоциональных нарушений. Регистрируется достоверное снижение этих нарушений, хотя и менее выраженные по сравнению с нейровегетативным и эндокринно — метаболическим симптомокомплексами. После завершения шестимесячного курса приёма препарата отмечается значимое снижение нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных нарушений у женщин с климактерическим синдромом на 80,6%, 80,1% и 72,8% соответственно. При увеличении длительности терапии препаратом наблюдается однонаправленное снижение ММИ и к концу курса терапии он снижается достоверно на 78,96%.
Одним из методов, позволяющим оценить тяжесть патологического процесса, его динамику и эффективность проводимых лечебных мероприятий является оценка качества жизни (КЖ). КЖ – это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования обследуемого, основанная на его субъективном восприятии [2]. Оценка качества женщин с климактерическим синдромом в периоды пременопаузы, менопаузы и постменопаузы показала его снижение по сравнению КЖ молодых женщин и показателей общей российской популяции [3].
Таблица 2 — Динамика качества жизни пациенток с КС на фоне курсового введения препарата.
| Сроки, мес. | PF | RP | BP | GH | TPH |
| 0 | 56,07+6,21 | 17,86+5,52 | 33,86+5,70 | 42,50+2,86 | 43,14+1,27 |
| 1 | 61,07+5,82 | 26,79+6,66 | 39,50+5,80 | 45,64+2,76* | 44,12+1,35 |
| 2 | 59,64+4,90 | 35,71+7,74* | 43,07+5,96* | 46,93+2,77 | 44,62+1,44* |
| 3 | 67,14+4,65 | 73,21+7,62* | 54,43+5,10* | 52,36+3,57* | 50,00+1,32* |
| 4 | 82,86+1,14* | 75,00+2,62* | 75,14+0,80* | 76,50+1,30* | 51,95+0,48* |
| 5 | 82,14+0,86* | 83,93+3,32* | 92,00+2,58* | 64,00+1,40* | 56,73+0,58* |
| 6 | 86,07+1,19* | 78,57+3,57* | 87,86+2,61* | 77,00+1,62* | 52,98+0,70* |
| VT | SF | RE | MH | TMH | |
| 0 | 40,36+4,76 | 40,18+5,89 | 23,81+8,86 | 49,14+4,16 | 26,96+3,66 |
| 1 | 44,29+4,77 | 52,68+6,31* | 38,10+10,97 | 51,71+3,76 | 32,73+3,65 |
| 2 | 45,36+4,08 | 49,11+5,32* | 45,24+8,98* | 52,29+3,85 | 32,50+3,37* |
| 3 | 54,64+3,21 | 61,61+4,44* | 54,76+6,64* | 52,57+3,70 | 36,09+2,43* |
| 4 | 46,43+1,52 | 79,46+2,49* | 66,67+0,00* | 55,14+1,20 | 40,22+1,05* |
| 5 | 46,43+1,52 | 85,71+2,89* | 73,81+3,79* | 50,29+0,91 | 40,84+1,24* |
| 6 | 55,00+1,57* | 91,07+2,43* | 76,19+4,18* | 62,29+1,09* | 46,95+0,96* |
* — p <0.05 по отношению к исходному уровню
В таблице 2 представлены данные, отражающие динамику изменений показателей КЖ женщин с климактерическим синдромом, применявших в течение шести месяцев эстрадиол в комбинации с дроспиреноном. Анализ данных таблицы 2 демонстрирует, что препарат через один месяц от начала лечения достоверно однонаправлено повышает ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP) от 99,9 до 339,9 %% по сравнению с исходным этапом исследования. Регистрируется значимое улучшение эмоционального состояния пациенток, сопровождающееся повышением показателя КЖ (RE) со второго по шестой месяцы приёма препарата на 90-219%% соответственно. Фармакотерапия препаратом у женщин снижает достоверно интенсивность боли (BR), начиная со второго месяца лечения на 27,2 – 159,4%%. Улучшение качества жизни женщин с климактерическим синдромом при лечении происходит на этих сроках исследования, о чем свидетельствуют достоверное повышение показателей КЖ: SF (на 31,1-126,6%%); GH (на 7,4-81,2%%); PF (на 47,7- 53,5 %% с четырёх по шестые месяцы), т.е. пациентки становятся социально активными, отмечают улучшение своего общего состояния здоровья и физическое состояние их не ограничивает выполнение физических нагрузок. Только после завершения шестимесячного курса терапии пациенты ощущают себя полным сил и энергии (VT значимо был повышен на 36,3%) и отмечают снижение тревожных, депрессивных переживаний (MH был выше на 26,7%). Фармакотерапия сопровождалась достоверным повышением психологического TMH и физического TPH компонентов жизни пациенток с климактерическим синдромом, начиная с двух месяцев и по завершении курса лечения препаратом на 21,4 – 74,1%% и 3,4 – 22,8%% соответственно.
Таким образом, можно заключить, что эстрадиол в комбинации с дроспиреноном при шестимесячном курсе терапии повышает качество жизни женщин с КС умеренной степени тяжести. В ряде исследований, посвящённых оценке качества жизни женщин, препарат также улучшал его в разной степени в зависимости от тяжести климактерического синдрома при многократном введении (6 — 12 месяцев) в той же лекарственной форме [7, 11].
Общепринято, что климактерический синдром возникает у женщин из-за дефицита эстрогенов, прогестерона и повышения уровня гонадотропных гормонов гипофиза [8]. Для ответа на вопрос: как меняется уровень этих гормонов и в какой мере корригирует курс терапии препаратом эти нарушения в динамике у женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести нами были проведены исследования, результаты которых позволили бы ответить на поставленные вопросы.
Таблица 3 — Содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС на 3 и 6 месяцах терапии и влияние курсового введения эстрадиола с дроспиреноном.
| Срок (мес.) | ФСГ (мМе/Л) | ЛГ (мМе/Л) | Эстрадиол (пг/мл) |
| 0 (исходный) | 95,17±4,05 | 46,07±4,77 | 12,41±0,73 |
| 3 | 20,85±3,55* | 12,73±1,62* | 51,66±3,83* |
| 6 | 10,52±1,42* | 9,94±1,22* | 41,86±2,42* |
* — p> 0.05 к исходному
Выявлено, что у исследуемых женщин было снижено содержание эстрадиола и повышены содержание ФСГ и ЛГ (таб. 3). Препарат достоверно повышал содержание эстрадиола на 416,3% и на 337,3% после трёхмесячного и шестимесячного курсов приёма соответственно. Содержание ФСГ и ЛГ на этих сроках регистрации были снижены на 78,1; 72,4 и на 88,9%; 78,6% соответственно. Таким образом, шестимесячный курс приёма эстрадиола с дроспиреноном корригирует нарушения эстрадиола и ФСГ, ЛГ у женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. В многочисленных клинических исследованиях препарат оказывал аналогичный эффект.
По данным литературы Анжелик снижает антропометрические показатели пациенток с климактерическим синдромом [7]. Результаты наших исследований показали, что эстрадиол с дроспиреноном вызывал достоверное изменение антропометрических показателей только после двухмесячного курса терапии. Так, масса тела, индекс массы тела, показатель ОТ/ОБ однонаправленно достоверно снижались с третьего по шестой месяцы исследований (таб. 4).
Таблица 4 — Динамика изменений антропометрических показателей и параметров артериального давления и числа сердечных сокращений.
| Срок (мес.) | Масса тела (кг) | ОТ/ОБ | ИМТ (кг/м2) | САД, мм.рт.ст. | ДАД, мм.рт.ст. | ЧСС (мин) |
| 0 | 75,80+1,43 | 0,84+0,01 | 28,78+0,79 | 125,83+2,17 | 82,74+1,73 | 83,57+1,03 |
| 1 | 75,55+1,50 | 0,84+0,01 | 28,66+0,82 | 122,22+1,22* | 82,00+1,25 | 83,30+1,15 |
| 2 | 75,73+1,47 | 0,84+0,01 | 28,72+0,81 | 120,96+0,89* | 80,17+1,22 | 84,00+0,81 |
| 3 | 75,29+1,44* | 0,83+0,01* | 28,59+0,80* | 122,83+0,88 | 82,39+0,76 | 82,65+0,63 |
| 4 | 74,26+1,42* | 0,83+0,01* | 28,20+0,80* | 119,13+0,81* | 79,13+0,87 | 81,78+0,42 |
| 5 | 73,65+1,38* | 0,83+0,01* | 27,93+0,79* | 116,52+1,42* | 78,26+1,46 | 81,87+0,61 |
| 6 | 73,26+1,37* | 0,83+0,01* | 27,82+0,79* | 114,57+1,40* | 73,70+1,51* | 84,39+0,70 |
* — p> 0.05 к исходному
Анализ динамики показателей сердечно-сосудистой системы (САД, ДАД и ЧСС) показал, что уровень САД имел достоверное снижение с первого месяца наблюдения. Достоверное снижение показателей ДАД регистрировалось лишь на шестом месяце. Показатель ЧСС не менялся. Сопоставление исходных показателей ДАД с нормами, рекомендованными Российской ассоциацией кардиологов показал, что только 65,3% женщин имели нормальный уровень ДАД. Назначение исследуемого препарата повышало долю женщин, имеющих нормальный уровень ДАД со второго месяца наблюдения до 95,7% до конца исследования (таб. 5).
Таблица 5 — Доля женщин, имевших ДАД выше нормы, рекомендованной Российским обществом кардиологов, 2009.
Фармакоэкономическое исследование позволяет оценить какие затраты необходимо понести, чтобы добиться одной единицы терапевтической эффективности. Препараты, имеющие высокие показатели фармакоэкономической эффективности, должны иметь преимущество при включении в государственные программы субсидирования. Расчёт фармакоэкономических показателей приведён в таблице 6.
Таблица 6 — Фармакоэкономическая оценка стоимости курса терапии женщин с КС эстрадиола с дроспиреноном.
| Препарат | Упаковка/стоимость | Стоимость одной таблетки | Курсовая доза Стоимость курса |
| эстрадиол 1 мг + дросперинон 2 мг | 28 таб. 1000 р. | 1 таб. = 1000/28=35,7 руб. | 1 таб х 1 р/сут х 6 мес. 1х30х6=180 35,7 х 180 = 6426 руб. |
На основании полученных данных был рассчитан коэффициент «затраты-эффективность», показывающий сколько затрат необходимо сделать в расчете на единицу эффективности по формуле:
В качестве критерия эффективности было использовано улучшение общего состояния здоровья, оцениваемого по динамике общего ММИ, которое через 6 месяцев составило:
45,5 – 9,57 = 35,93 балла.
Соответственно, стоимость одного балла составила: 6426 / 35,93 = 178,8 руб./балл
В результате проведенного исследования было рассчитано, что коэффициент «затраты — эффективность» составил 178,8 руб./балл. Таким образом, фармакоэкономическое исследование позволило оценить, что использование лекарственного препарата фиксированной комбинации эстрадиола с дроспиреноном для лечения женщин с КС сопровождается затратами 178,8 руб. на один бал редукции общего ММИ.
В соответствии с Распоряжением Правительства РФ от 30 декабря 2014 г. № 2782-р утверждён список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), цены на которые подлежат регистрации и государственному регулированию. Препараты для лечения климактерического синдрома представлены в группе G03F «Гестагены в комбинации с эстрогенами» и включают подгруппы: G03FA «Гестагены и эстрогены (фиксированные комбинации)» и G03FB «Гестагены в комбинации с эстрогенами (для последовательного приёма)». В перечне ЖНВЛП представители указанных групп препаратов не представлены. Поэтому, для повышения доступности этих препаратов для женщин с КС целесообразно включить эстрадиол с дроспиреноном в список ЖНВЛП.
Совокупность полученных данных позволяет заключить, что эстрадиол в сочетании с дроспиреноном проявляет выраженную терапевтическую эффективность, которая проявляется коррекцией нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов климактерического синдрома и повышает показатели качества жизни пациенток. Однако, высокая стоимость препарата, длительность курсов терапии и отсутствие в списках ЖНВЛП делает малодоступным его для широкого круга женщин с климактерическим синдромом, так как они все лечатся амбулаторно и вынуждены покупать лекарства за личные средства.
Список литературы:
- Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери-и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов // Системные гипертензии.- 2008.- № 3.- с. 26–39.
- Гурылева М.Э., Журавлева М.В., Алеева Г.Н. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии // Русский медицинский журнал.- 2006.- Т. 14, № 10.- С. 761–763.
- Исследование качества жизни у женщин с климактерическим синдромом // Нижегородский медицинский журнал.- 2006.- № 6.- c. 87–91.
- Климактерический синдром. 3 издание. / под ред. Е.М. Вихляева.- Москва: МИА, 2002.- 756 С.
- Национальное руководство по акушерству и гинекологии / под ред. В.И. Кулаков.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 1079 С.
- Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине.- Москва: Олма Медиа Груп, 2002.- 320 С.
- Пасман Н.М., Колесникова О.А. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии тиболоном на качество жизни и состояние здоровья женщин с симптомами дефицита эстрогенов в постменопаузе // Русский мед. журнал.- 2008.- Т. 16, № 1.- С. 38–44.
- Патология климактерия: руководство для врачей / под ред. Л.В. Аккер.- Москва: МИА, 2010.- 440 c.
- Серов В.Н., Сметник В.П., Балан В.E. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии: Пособие для врачей.- Москва: Наука, 2001.- 36 c.
- Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии.- Казань: Медицина, 2006.- 374 c.
- Цветкова Т.П. Лечебные эффекты заместительной гормональной терапии препаратом «Анжелик» // IV международный конгресс «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 8-12 октября 2007 г.).- Хабаровск, 2007.- с. 364–367.